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欧盟 COMBINE P2 指南发布，药械联合研究安全上报流程迎来协调简化

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发布时间：2026-09-15 11:16:10

伴随诊断、药械组合产品越来越成为创新治疗的主流，不少中国 IVD、创新器械企业，会和海外药企合作，在欧盟开展联合研究（combined studies）。但是欧盟三套法规 CTR（药物）、MDR（医疗器械）、IVDR（体外诊断器械）安全报告规则互相独立，定义不同、时限不同、上报通道割裂，一直是申办方的巨大痛点。CTAG 与 MDCG 最新发布COMBINE 项目第 2 号申办方指南（COMBINE Project2），专门解决联合研究下不良事件上报难题。

原

文

链

接

https://health.ec.europa.eu/latest-updates/publication-combine-project-2-sponsors-guide-safety-reporting-combined-studies-2026-09-11_en

一、联合研究

联合研究指一项研究同时落入两套及以上监管框架管辖：CTR（药物临床试验）、MDR（医疗器械临床调查 CI）、IVDR（IVD 性能研究 PS）。

典型中国出海企业的适用场景：

伴随诊断 CDx：药企开展药物临床试验，中国 IVD 企业同步开展 IVDR 性能研究（药 + IVD 联合研究）；

药械组合：药物临床试验叠加植入 / 治疗类器械临床调查；

注：仅单独器械、单独 IVD 性能研究，不属于联合研究，本指南不适用，继续沿用 MDCG2020‑10、MDCG2024‑4 即可。

现实痛点：三套法规对 SAE（严重不良事件）、DD（器械缺陷）的定义、严重性判定、上报时间、报送系统完全不一样。Eudamed 安全模块尚未上线，器械 / IVD 安全事件还需要逐个成员国 NCA 报送，多国项目的合规成本极高。

二、对行业影响

（一）统一联合研究中 SAE 严重性判定口径

CTR、MDR、IVDR 原本 SAE 定义存在差异：MDR/IVDR 额外包含新发慢性病、手术干预防止永久损伤、胎儿损伤、IVD 错误诊疗决策导致伤害等标准。

指南给出一套联合研究场景通用严重性判定基准：死亡、危及生命、住院 / 延长住院、永久显著残疾、先天畸形。同时保留 MDR/IVDR 特有附加判定条件，并且引用 ICH E2A 医学判断原则——即使不完全满足字面标准，医学上重要事件也可判定为严重不良事件。

企业价值：写方案、研究者手册、SOP 可以直接引用这套统一标准，避免同一个 AE，药物组判 SAE、器械组不判 SAE，造成监管质疑。

（二）协调上报时限，简化实操（本指南唯一主动偏离旧 MDCG 指南之处）

原先 MDCG 旧指南要求高危事件 2 天加急上报 NCA，CTR 的 SUSAR 是 7/15 天。

COMBINE P2 做了对齐：联合研究场景下，器械 / IVD 相关可上报 SAE、DD 统一为申办方获知后 7 日历天报成员国 NCA，对齐致死 / 危及生命 SUSAR 的时限，不再执行 2 天时限；非致死非危及生命沿用 15 天窗口。

研究者层面不变：SAE/DD 依旧要求研究者获知后24 小时内向申办方上报。

重要提醒：该时限协调仅适用于联合研究场景；纯器械 / 纯 IVD 单独研究，仍然沿用 MDCG 原始指南要求。

（三）明确多申办方分工：责任不能靠协议甩锅

大量中国器械 / IVD 厂商是联合研究中的第二申办方，合作方是海外药企（CT‑Sponsor）。

指南明确几条红线：

可以在方案、安全数据协议中约定：事件收集工作委托另一方或者第三方 CRO 处理；

但法律上报责任不可转移，每个申办方仍然对自己监管框架下的上报义务负全部责任；

强烈建议采用单一整合方案（Single‑protocol）：把 CT 的 Protocol、器械 CIP、IVD 的 CPSP 合并为一份文档，有利于 CTIS 递交、明确各方职责；当然分开递交文档也允许。

坑点预警：很多国内企业以为签委托协议，就可以完全把安全上报全部丢给药企，自己不用管。这份指南明确——委托只是操作转移，责任主体不变。

（四）样本采集治疗站点与检测实验室：双向信息流转规则

这一点对做伴随诊断 CDx 的国内 IVD 企业至关重要：临床发生 SAE 在样本采集治疗站点，但判断是否和 IVD 试剂相关，需要检测实验室复测样本、评估因果。

指南给出标准化信息流：

采集站点研究者上报 SAE 给药企申办方；

药企申办方通知 IVD 性能研究申办方；

IVD 申办方触发实验室复核：复测原始样本、重新检测，评估 IVD 因果关系；

复核结果回传给药企申办方，如果是 SUSAR 案例，需要纳入 SUSAR 随访报告；

如果风险会影响全部受试者，该风险信息必须同步全部研究中心，不能只反馈上报事件的单个研究者。

（五）承认双重上报现实，暂无立法解决方案

同一个严重不良事件，在联合研究中，既属于 CTR 需要上报 EudraVigilance，又属于 MDR/IVDR 需要向多国 NCA 提交报告。

注：当前没有办法消除双重上报；可以一套表单收集，申办方内部拆分，分别推送到不同监管系统，但两份上报动作仍然要执行，不能省略。

（六）明确特殊研究的国别差异（风险重点）

仅用剩余样本的伴随诊断 CDx 性能研究：IVDR 无欧盟统一安全报告强制条款，全部由各成员国本国立法规定，不同国家要求差异巨大，部分国家不需要上报，部分国家强制上报；

MDR 第 82 条临床调查：不属于 MDR62 (1) 的临床调查，欧盟层面无安全报告要求，遵循成员国本土规则。

出海企业实操提示：做以上两类研究，不能只看欧盟顶层指南，必须逐个核查目标成员国 NCA 的本地要求，本指南附录 1、附录 2 直接整理了欧盟各国邮箱、报送平台、定期安全报告的国别差异表，可以直接作为项目前期调研工具。

（七）年度安全报告 ASR（DSUR）新要求

联合研究的药物年度安全报告，需要纳入器械 / IVD 来源 SAE，提供 4 种可选呈现方式：

IMDRF 编码行列表作为附件（A/E/F 编码）；

合并进入 ASR 累计汇总表格加脚注；

单独表格陈列 IMD/IIVD 相关 SAE 案例；

将器械 / IVD 定期安全报告作为 ASR 附件。

国内器械团队注意：意味着不能再只交付器械的 PSR 报告，需要和药企协同，把器械安全数据整合进药物 ASR。同时会面临两套编码体系：MedDRA（药物）+ IMDRF（器械）并行使用，对安全数据库、CRO 能力提出更高要求。

（八）关键局限：MDR/IVDR 没有紧急安全措施 USM法定流程

CTR 框架下申办方可执行紧急安全措施 USM，并且在 CTIS 上报；但是 MDR、IVDR 法规没有为临床调查 / 性能研究设置同等的 USM 程序。器械方向，只能等待成员国 NCA 依据 MDR76/IVDR72 实施官方纠正措施，企业无法自行启动同等法定流程。这是现有立法遗留的缺口。

三、企业的实操行动清单

（一）项目立项阶段

如果计划在欧盟开展药械 / 药‑IVD 联合研究，将 COMBINE P2 指南作为方案、研究者手册撰写的重要参考；

评估目标成员国的国别上报要求（参考文档 Annex1、Annex2）；

在申办方协议（Sponsor Agreement）、安全数据处理协议中清晰定义：事件上报分工、因果分歧处理、站点‑实验室信息流、年度报告数据交互；明确：操作可以委托，但法律责任归属。

（二）方案撰写

优先评估采用整合单份方案，方案中写清：

SAE/DD 严重性判定标准（融合三套法规 + 本指南）；

研究者向哪个申办方上报哪一类事件；

采集站点‑检测实验室完整信息流转路径；

多申办方之间沟通机制；

MedDRA 与 IMDRF 编码的处理方式。

（三）警戒体系建设

SOP 覆盖：研究者 24 小时上报申办方、申办方 7 天向 NCA 上报的时限；区分联合研究和纯器械研究两套上报时间规则；

安全数据库或 CRO 能力需要同时支持 MedDRA 和 IMDRF 两套编码；

做好双重上报流程，不要寄希望通过协议免除上报义务。

（四）风险预警

本指南不是法律，是 MDCG 共识最佳实践。成员国 NCA 仍然保留依据本国法律提出不同意见的权利。重大项目，建议在递交前，向目标成员国做监管科学咨询。

四、结语

随着国内创新伴随诊断、药械组合产品加速出海，欧盟联合研究项目会越来越多。CTR、MDR、IVDR 三套体系交叉带来的合规复杂度，是中国企业绕不开的门槛。COMBINE P2 没有从立法层面彻底解决双重上报的结构性问题，但它提供了一整套可落地实操框架，减少不同监管文件之间理解冲突，降低申办方踩坑概率。若需要进一步了解，欢迎咨询 Wiselink 知汇！

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